自小被伊丽莎白-斯旺所救的铁匠威尔-特纳得知，只得救出有过海盗背景的杰克-斯派洛，才有可能找到黑珍珠号，于是找上了被关在监狱里的杰克-斯派洛。当杰克-斯派洛知道抢走伊丽莎白-斯旺的正是和他不共戴天的巴博萨时，立刻答应和威尔一起追踪鬼盗船。
逃离了监狱之后，杰克-斯派洛再次利用了他的聪明才智：让诺林顿准将误以为他要抢走无畏号，引得诺林顿准将架势着拦截号过来追捕杰克和威尔，结果却被杰克-斯派洛一招调虎离山抢走了拦截号。
在一个月圆之夜，当伊莉莎白试图逃脱的时候，她发现了一个天大的秘密，这不是一群普通意义上的海盗，他们在月色下会变成一群骷髅，他们被施以恶毒的诅咒，尽管他们拼命的喝酒纵欲拼命吃喝玩乐，但还是不能满足，当一瓶红酒在巴博萨体内一泻而下的时候，观众们可以完完全全体会他们的不满足，因为他们的体内留不住任何东西，这种生动而形象的魔幻场面，让“加勒比海盗”脱离了一般意义上的海盗电影，加入了魔幻的元素，观众们的趣味迅速被调动了起来。
巴博萨没想到伊丽莎白的血并不能解除魔咒，此时赶到的威尔把她救走，杰克-斯派洛则被巴博萨逮住。为了求生，杰克-斯派洛告送巴博萨，威尔才是他们要找的人，最终得以保住了自己的性命。于是黑珍珠号极力追赶威尔驾驶的拦截号，伊丽莎白把金币的详情告诉了威尔，就当他们不敌黑珍珠号时，威尔以自己换回了伊丽莎白和杰克。
伊丽莎白-斯旺和杰克-斯派洛被放到荒岛上之后，度过了一个艰难的夜晚，伊丽莎白点燃了大火，引来了诺林顿准将所带领的皇家海军，最终获救。伊丽莎白以嫁给诺林顿准将为条件要求其救出威尔。
抵达死亡之岛之后，杰克-斯派洛用计策说服了巴博萨，利用这群海盗的不死之躯去对抗皇家海军。当巴博萨将手下都派出去对付皇家海军时，杰克-斯派洛借机与威尔联手对付巴博萨。随后，伊丽莎白赶到，三人合力解除了魔咒，并且成功地杀死了巴博萨。而接触诅咒的海盗们，也不再是不死之身了，在与皇家海军的对抗中彻底溃败。
伊丽莎白和威尔确认了互相相爱的真心，但解救了所有人的杰克-斯派洛还是被判死刑。紧急关头，威尔站出来解救了杰克-斯派洛。伊丽莎白挺身而出，选择了威尔，杰克-斯派洛趁着大家分心之际，跳下了要塞，然后登上了夺回手中的黑珍珠号，重新踏上了扬帆远行的旅程。
看着重新戴上帽子，披上披风的杰克-斯派洛，认真抚摸着黑珍珠号的船舵，就知道他对这艘船有多么的喜爱了。当杰克-斯派洛——船长杰克-斯派洛发现，四周的水手们都在欣慰地看着他时，他不由正色喊道，“大家各就各位！转帆索准备，现在，让我们驶向远方！”
镜头最后定格在杰克-斯派洛船长那张妖孽而魅力无限的脸庞上，他看着海平线的远方，低沉的嗓音说到，“现在，带我驶向地平线（Bring.Me.That.Horizon）。”
在这个充满寓意的话语之中，所有人成为海盗加入冒险行列的激情在血液之中沸腾，而“加勒比海盗”的电影，也落下了帷幕！
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